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一種片及其制備方法背景
為一種新型長效抗酸藥，其分子結構按層狀晶格排列，具有多種藥理作用。首先是中和胃酸作用：1克可以中和27.1毫摩爾～27.8毫摩爾的鹽酸，生成兩種不溶性鹽、水和二氧化碳。當pH小于3時，該藥開始中和反應；pH＝5時，則反應終止；pH小于3時，反應又重新開始。所以該藥可使胃pH值維持在3～5之間，使99％的胃酸被中和，80％的失去活性。該產品的抗酸作用，具有作用迅速，效果溫和，作用時間持久等特點。其次該產品具有吸附和結合作用：可通過吸附和結合胃酸蛋白酶而直接抑制其活性，有利于潰瘍面的修復；該藥還能結合膽汁酸和吸附溶血磷酸酰，從而防止這些物質對胃黏膜的損傷和破壞。另外，該產品還有黏膜保護作用：該藥可以刺激胃黏膜使前列腺素E2合成增加，從而增強“胃黏膜屏障”作用。此外，還可促使胃黏膜內表皮生長因子釋放，增加黏液下層疏水層內磷脂的含量，防止胃黏膜損害。臨床上該產品用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍；急、慢性胃炎及十二指腸壺腹炎；反流性食管炎；以及用于與胃酸過多有關的胃部不適，如胃灼痛、反酸及腹脹、、嘔吐等癥狀的對癥治療。
系難溶藥物，不溶于水。《首都醫藥》（2007年第9期第51頁）報道了中國國內外5個廠家片的質量情況。雖然各廠家產品結果均能符合新轉正標準WS1-（X-317）-2003Z，但各個廠家產品質量參差不齊。市場銷售的片其制酸力從287.4毫升/克～304.0毫升/克；有的產品崩散時間崩解較長，3分鐘后仍未能全部崩解。另外，該產品的口感也存在問題，容易導致患者不適而不便于臨床使用。
為解決上述的技術問題，2012年1月前技術中也出現了許多改進技術方案，主要包括組合物制造工藝以及復方制劑的產品和工藝技術。
也有一些申請公開了片的制備方法。中國申請CN200710093165.8公開了一種片及其制備工藝。該片中除含外，還含有、、、甜蜜素、薄荷香精、預交化淀粉等。該方案將主藥微粉化，然后采用濕法制粒與噴霧制粒，其工藝過程復雜，增加了工業化生產的難度。但成品起效時間在10分鐘左右，時間仍然偏長。
中國申請CN201010238049.2公開了一種片及其制備方法。含有、預交化淀粉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、糖精鈉或甜菊素、、、或二氧化硅。該申請采用濕法制粒工藝，具有工藝簡單，生產成本較低等優點。制得的分散片在30秒內可崩散，利于藥物的溶出。該方法雖有適于工業化生產等優點，但在該項目的研制過程中，我們發現，采用該方案制備的分散片，雖可崩散，但對其制酸力檢驗結果表明，其制酸力結果變化較大，有的低于260毫升，按國家藥品標準，低于260毫升即為不合格產品。另外，其抗酸作用維持時間不夠長，這也是該申請所公開技術的重要缺點。
另有一些申請公開了與其他藥物的復方。如中國申請CN200310100504.2公開了與抗藥物組成的復方；中國申請CN200710016126.8公開了與質子泵抑制劑組成的復方；中國申請CN200910306413.1公開了與普魯卡因組成的復方。上述復方制劑在其公開時都公開了相應的制備方法。
但其都仍然沒有解決2012年1月前技術中崩散時間長和制酸力偏低且作用時間短的缺陷。而崩散時間的縮短對及時緩解患者痛苦尤其是在急救等場合具有極其重要的意義；而制酸力的水平和持久性是反映藥物抗酸能力和性能的最重要指標，這兩大技術問題是該領域技術人員長期渴望解決而未能解決的技術難題。[3]
一種片及其制備方法發明內容
一種片及其制備方法目的
《一種片及其制備方法》的目的是提供一種崩散快、制酸維持時間長的片及其制備方法。[3]
一種片及其制備方法技術方案
《一種片及其制備方法》提供的片，按重量百分比計含有：33.3％～71.4％的微粉化、0.5％～5％的弱酸類pH調節劑、0.5％～2％的十二烷基硫酸鈉、3％～8％的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、1％～2.2％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、0.5％～1.5％的潤滑劑、0.2％～0.5％、余量為填充劑以及藥學上可接受的其他輔劑。
相應地，《一種片及其制備方法》還提供了上述片的制備方法，步驟包括：稱取微粉化、弱酸類pH調節劑、50％量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150目篩網；將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2％～10％的水溶液或乙醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機中制軟材、制得的顆粒過24-30目篩網，于50℃～60℃烘干，用24-30目篩整粒，加入剩余50％量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、潤滑劑、，混合均勻，壓片即得。該方法所述的乙醇溶液為30％～80％（體積比）的乙醇水溶液。
所述的，指符合藥用要求的四水合物，分子式為Al2Mg6（OH）16CO3·4H2O。所述的微粉化也就是為了達到《一種片及其制備方法》的效果，需先將利用粉碎或研磨等類似手段微粉化，使其重量比的90％量的粒徑為0.5微米～10微米；例如采用氣流粉碎工藝，調節氣流粉碎時的壓力，以及進料速度，可以將90％量的粒徑控制為0.5微米～10微米。
上述聚乙烯吡咯烷酮的型號為藥學上常用的K90或K30，羥丙甲纖維的型號為藥學上常用的E50型。
低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉主要是作為片劑的崩解劑，使片劑能快速崩解，利于藥物釋放，制備時之所以要將低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉分兩次加入主要是為了使該崩解劑添加到片劑的內外部，這樣整個藥片都含有崩解劑，崩解效果更好；潤滑劑便于藥物的流動和片劑壓制成型；的主要作用是調節口感，便于臨床使用。填充劑是為了起到增加重量，便于制粒的作用。
《一種片及其制備方法》的進一步優化的技術方案可以是：
所述的弱酸類pH調節劑為有機弱酸性物質，優選的是選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少一種。其它藥學上可接受的有機弱酸也可。
所述的填充劑選自淀粉、預交化淀粉、、微晶纖維素、、乳糖中的至少一種。進一步優選的填充劑是預交化淀粉、、中的至少一種。
所述的潤滑劑為藥學上常用的潤滑劑，可以選自、、微粉硅膠中的至少一種。
為了達到更好的口感效果，還可在處方中加入其他賦形劑，或者改善風味的甜味劑等輔劑，例如加入重量百分比計為0.2％～1.2％甜味劑，所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少一種。以此改善藥品的口感，減輕患者服藥的不適。[3]
一種片及其制備方法改善效果
1、處方中加入了十二烷基硫酸鈉，可以促進崩散。當在處方中加入表面活性劑時，制得的片劑也能夠更快的分散均勻，從而起效更快。我們對表面活性劑進行了篩選，包括十二烷基硫酸鈉、吐溫、司盤、泊洛沙姆等，最終選定十二烷基硫酸鈉。通過多次反復試驗，發現當處方比例為0.5％～2％時，時，出人意料的具有的促進主藥分散的作用。加入該輔料后，制得的片劑崩解迅速，在30秒左右即可崩散，快速的崩解有利于藥物發揮作用。
2、由于處方中加入了弱酸類pH調節劑，調節胃腸道環境的pH值，體外試驗結果表明，具有抗酸作用維持時間長的特點。且其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時間更長。
3、由于處方中加入了弱酸類pH調節劑，檢驗結果表明，其制酸力明顯提高。提高的制酸力也可以使抗酸作用維持時間更長。
4、制劑工藝中，采用與輔料混合均勻過120目或150目，使主藥分散更加均勻，崩散溶出的時間比較一致，制酸力結果變化不大。
5、《一種片及其制備方法》采用普通原料和普通工藝手段，不需要特殊設備，生產周期短，生產效率高，生產成本低，適合工業化大生產。
綜上所述，《一種片及其制備方法》通過粒度的選擇、十二烷基硫酸鈉、pH調節劑的使用起到了加快崩散速度，穩定和提高制酸力和制酸時間的作用。相比于2012年1月前技術具有顯著進步，同時產品成本幾乎沒有增加，生產工藝簡單，適合工業化大規模生產。[3]
一種片及其制備方法技術領域
《一種片及其制備方法》涉及一種胃藥，也就是一種抗酸藥，具體涉及一種片及其制備方法。[3]
一種片及其制備方法權利要求
1.該藥一種片，其特征在于：按重量百分比計含有：33.3％～該藥71.4％的微粉化、0.5％～該藥5％的弱酸類pH該藥調節劑、0.5％～該藥2％的十二烷基硫酸鈉、3％～該藥8％的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、1％～該藥2.2％的聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素、0.5％～該藥1.5％的潤滑劑、0.2％～該藥0.5％、余量為填充劑以及藥學上可接受的其他輔劑，所述微粉化時是將利用粉碎或研磨手段微粉化，使其重量比的90％量的粒徑為0.5微米該藥～該藥10微米，所述片采取如下步驟制備：
稱取微粉化、弱酸類pH該藥調節劑、十二烷基硫酸鈉、50％量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、填充劑或其他藥學上可接受的輔劑，混合均勻，過120-150該藥目篩網；將聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素配制成2％～該藥10％的水溶液或乙醇溶液；然后加入上述粉末于高效濕法制粒機中制軟材、制得的顆粒過24-30該藥目篩網，于50℃～該藥60℃烘干，用24-30該藥目整粒，加入剩余50％量的低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉、潤滑劑、，混合均勻，壓片即得。
2.該藥根據權利要求1該藥所述的片，其特征在于：所述的弱酸類pH該藥調節劑為有機弱酸。
3.該藥根據權利要求2該藥所述的片，其特征在于：所述的弱酸類pH該藥調節劑選自枸櫞酸、馬來酸、酒石酸中的至少一種。
4.該藥根據權利要求1該藥所述的片，其特征在于：所述的填充劑選自淀粉、預交化淀粉、、微晶纖維素、、乳糖中的至少一種。
5.該藥根據權利要求1該藥所述的片，其特征在于：所述的潤滑劑選自、、微粉硅膠中的至少一種。
6.該藥根據權利要求1該藥所述的片，其特征在于：所述的藥學上可接受的其他輔劑包括重量百分比計0.2％～該藥1.2％甜味劑。
7.該藥根據權利要求6該藥所述的片，其特征在于：所述的甜味劑選自甜菊糖苷、糖精鈉中的至少一種。[3]
一種片及其制備方法實施方式
- 實施例1：
每1000片用量：微粉化500克、74克微晶纖維素280克、枸櫞酸5克、十二烷基硫酸鈉20克、80克、聚乙烯吡咯烷酮（K90）22克、糖精鈉2克、5克、10克、2克。
制備方法：稱取微粉化、50％量的交聯羧甲纖維素鈉、、微晶纖維素、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉、糖精鈉，混合均勻，過120目篩網。用80％的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮（K90）配制成濃度為2％的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過24目篩網，于50℃烘干，用24目整粒，加入剩余50％量的交聯羧甲纖維素鈉、、、。混合均勻，按每片1克左右的重量壓片，即得。[3]
- 實施例2：
每1000片用量：微粉化500克、400克、預交化淀粉424.5克、馬來酸75克、十二烷基硫酸鈉7.5克、低取代羥丙纖維素45克、羥丙甲纖維素（E50）15克、甜菊糖苷18克、7.5克、7.5克。
制備方法：稱取微粉化、50％量的低取代羥丙纖維素、、預交化淀粉、馬來酸、十二烷基硫酸鈉、甜菊糖苷，混合均勻，過150目篩網。將羥丙甲纖維素（E50）配制成10％的水溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過30目篩網，于60℃烘干，用30目整粒，加入剩余50％量的低取代羥丙纖維素、、。混合均勻，按每片1.5克左右的重量壓片，即得。[3]
- 實施例3：
每1000片用量：微粉化500克、乳糖58克、微晶纖維素52.4克、酒石酸14克、十二烷基硫酸鈉8.4克、低取代羥丙纖維素21克、交聯羧甲纖維素鈉21克、聚乙烯吡咯烷酮（K30）11.2克、甜菊糖苷4.9克、4克、二氧化硅3克、2.1克。
制備方法：稱取微粉化、50％量的低取代羥丙纖維素與交聯羧甲纖維素鈉、乳糖、微晶纖維素、灑石酸、甜菊糖苷，混合均勻，過120目篩網。用30％的乙醇溶液將聚乙烯吡咯烷酮（K30）配制成濃度為6％的乙醇溶液，加入上述粉末中，用高效濕法制粒機制軟材，制得的顆粒過30目篩網，于55℃烘干，用30目整粒，加入剩余50％量的低取代羥丙纖維素與交聯羧甲纖維素鈉、、二氧化硅、。混合均勻，按每片0.7克左右的重量壓片，即得。[3]
樣品制酸力檢驗
檢驗方法：取該品數片，研細，取細粉適量，約相當于0.5克，精密稱定，加少量水混合，使成均勻的漿狀，再加水使成100毫升，精密加入鹽酸測定液（0.1摩爾/升）160毫升，在37℃以每分鐘200轉的轉速攪拌1小時，放冷后，加溴酚藍指示液8滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1摩爾/升）滴定。每1克消耗鹽酸滴定液（0.1摩爾/升）的數量即為制酸力。[3]
樣品 | 6粒平均崩散時間 | 制酸力（毫升） |
實施例1樣品 | 25秒 | 321 |
實施例2樣品 | 31秒 | 318 |
實施例3樣品 | 29秒 | 332 |
市售產品 | 2.5分鐘 | 291 |
可見，《一種片及其制備方法》的產品崩散速度很快，同時制酸力強，也就是同樣含量的產品具有更好的抗酸能力。[3]
樣品體外抗酸試驗
將30毫升水和0.1摩爾/升鹽酸溶液70毫升加入反應容器中，用磁力加熱攪拌器和接點溫度計控制反應液處于37℃±0.5℃。開啟磁力攪拌，速度為400轉每分，用pH計測定反應容器內pH值的變化。開啟恒流泵，以（2.0±0.1）毫升/分鐘的速度向反應容器內泵入37℃恒溫的0.1摩爾/升鹽酸溶液。當加入片后，立即開啟恒流泵和磁力攪拌器，同時記錄時間和pH值。
樣品 | 劑量 | 達到pH3的時間 | 保持pH3該藥～該藥5該藥的時間 |
實施例1該藥樣品 | 1克 | 22秒 | 109分鐘 |
實施例2該藥樣品 | 1克 | 26秒 | 115分鐘 |
實施例3該藥樣品 | 1克 | 30秒 | 101分鐘 |
市售產品 | 1克 | 65秒 | 83分鐘 |
可見，在相同含量的前提下，也就是《一種片及其制備方法》的樣品每兩片較市售含同樣重量的產品相比具有：快速顯效，同時藥效持久的優點。[3]
一種片及其制備方法榮譽表彰
2016年12月7日，《一種片及其制備方法》獲得第十八屆中國優秀獎。[2]
參考資料
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