目錄
一種制備方法背景
為核苷類抗病，可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細胞的DNA中，從而抑制DNA合成。該品由美國Syntex公司推出，于1988年批準上市，為治療巨細胞病毒感染的藥物。在國外，的適應證為免疫缺陷患者（包括艾滋病患者）并發巨細胞病毒視網膜炎的誘導期和維持期治療，亦可用于接受的患者預防巨細胞病毒血清試驗陽性艾滋病患者預防發生巨細胞病毒疾病。中國注射用仿制藥的產品說明書所明確的適應證，除免疫功能低下患者、巨細胞視網膜炎的預防和治療外，還適用于乙肝、帶狀皰疹、EB病毒感染等多種情況。截至2016年1月，中國上市劑型主要為粉針劑，也有少量口服制劑。
縮合物（又名：三乙酰）化學名為9-（1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基）-N2-乙酰基，是的高級中間體，經一步水解反應即可得到。在已公開的文獻中，真正用于工業化生產的路線不多，主要存在以下問題：1、有的文獻所采用的路線雖然比較簡短，但沒有有效的方法將中間體分離出來，成分比較復雜，收率偏低，成本偏高；2、有的文獻采用柱層析的方法分離異構體和雜質，效率低，不適合工業化生產。我們對公開的文獻進行分析對比認為，最簡短有效且的路線，即：雙乙酰和側鏈（1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷）進行縮合反應制得N9三乙酰，然后再水解得。該路線只有兩步反應，路線非常簡短。但該路線的缺陷在于，縮合反應時除生成N9三乙酰外，還會產生相當數量的N7三乙酰異構體產物。WO2003033498A2公開了重要中間體N9三乙酰的制備工藝，以雙乙酰（也含有一部分單乙酰）與1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷（簡稱：三乙酯）在熱的DMF中用對甲苯磺酸催化反應得到2-乙酰基-9-[2-乙酰氧甲基-1-（乙酰氧基）乙氧甲基]（即N9三乙酰），而后水解得到；PCT國際申請WO2004048380A1公開了N7、N9三乙酰異構體的分離方法；PCT國際申請WO2004039808A2公開了N9三乙酰的純化方法，溶劑包括低級烷醇、酮類（丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烴（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它們的混合溶劑。上述方法分離及純化N9三乙酰的方法比較復雜，所用的溶試劑比較多，不利于工業化生產，其分離效率和效果也不是很理想，且在分離過程中會產生一個單乙酰烷基雜質。因此，綜上所述，現階段三乙酰生產工藝主要還存在反應難以完成，殘存的原料較多，生產效率低，不適合大規模工業化生產；而且在去溶劑過程中三乙酰會轉化為異構體，而異構體分離受降溫速率、雜質含量、操作條件、甩濾量及甩濾時間的控制，其含量的增加造成三乙酰產品收率和質量降低。所以，提高反應的轉化率，減少原料殘存和減少溶劑使用量降低成本是工業化生產中的難點。[3]
一種制備方法發明內容
一種制備方法目的
針對2016年1月之前的技術中存在的上述問題，《一種制備方法》提供一種制備方法，有效解決了縮合物異構體的處理問題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少環境污染，并且質量還能保證，生產效率高，適合大規模工業化生產。[3]
一種制備方法技術方案
《一種制備方法》它包括如下步驟：
（1）將1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、對甲苯磺酸、溶劑一、縮合物7位異構體投入反應釜中，加入催化劑醋酐，次保溫并攪拌，然后蒸餾催化劑，進行第二次保溫進行縮合反應；所述溶劑一為DMF；
（2）待所述步驟（1）中縮合反應結束后，減壓濃縮蒸除掉催化劑和溶劑一，直至基本無蒸出為止，得殘留物；向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構體和濾液二，濾液二繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品一，所述濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（3）向所述步驟（2）所得產物中加入溶劑二，升溫至一定溫度進行水解；所述溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液或40％甲胺水溶液；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調節PH到中性，加入活性炭，接著溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品和溶劑三一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位；所述溶劑三為DMSO和DMF的混合溶劑；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻到一定溫度進行保溫，離心得純品。
優選的，所述步驟（1）中的對甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的1～10％；溶劑一的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述縮合物7位異構體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化劑醋酐用量是縮合物7位異構體重量的10％-300％；次保溫溫度范圍為80～140℃；保溫并攪拌時間為3～5小時，第二次保溫溫度范圍為80～130℃，保溫時間為18小時。
優選的，所述步驟（1）中的對甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的3％；溶劑一DMF用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的3倍量；所述縮合物7位異構體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為2:3.85:3；催化劑醋酐用量與縮合物7位異構體的質量比為1:1。優選的，所述步驟（1）中縮合反應的反應物中還可加入7位異構體。優選的，催化劑醋酐增加量為所述7位異構體加入重量的3倍。優選的，所述步驟（2）中向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構體和濾液二，濾液二繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品一，還可以替換為如下步驟：
A.向所述殘留物中加入乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻，保溫析晶；
B.將所述步驟A所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
C.向縮合物粗品二中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三，濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三。
優選的，所述濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中。優選的，步驟（3）中所述步驟（2）所得的產物為所述殘留物、縮合物粗品一或縮合物粗品三中任一種。優選的，所述步驟A中乙酸乙酯的用量為二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和縮合物7位異構體質量之和的2-20倍；冷卻結晶溫度為0～5℃，保溫析晶時間為為1-24小時。優選的，向所述步驟（2）所得產物中加入溶劑二，加入溶劑二后升溫至80℃，水解時間為2小時。
優選的，步驟（4）中所述調節PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液，則用酸調節，所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。優選的，步驟（4）中所述調節PH到中性采用的方法為為若所述步驟（3）中溶劑二為40％甲胺水溶液，并蒸餾直至溶液呈中性。優選的，所述溶劑三的用量為粗品的10倍量；攪拌時間為2小時。優選的，所述步驟（5）中溶劑三還包括甲醇和/或乙醇。優選的，所述步驟（7）中濾液冷卻溫度至0℃，保溫時間為5小時。[3]
一種制備方法改善效果
相比于2016年1月之前的技術，《一種制備方法》的有益效果為：
（1）該發明根據縮合物通過二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發生縮合反應得到，該反應為動態平衡反應，通過向該平衡反應中添加縮合物7位異構體和7位異構體，7位異構體在反應中剩余的醋酐的酰化作用下酰化成縮合物的7位異構體，加入的縮合物7位異構體和7位異構體酰化后的縮合物的7位異構體被分解成N-2單乙酰和過量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2單乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷繼續發生縮合反應，推動反應平衡向生成物方向移動，另一方面加入的縮合物7位異構體也抑制了該縮合反應中縮合物7位異構體的產生，將縮合物7位異構體直接加入縮合反應較傳統的單純轉化要好，同時轉化又起到了抑制縮合中新產生的7位異構體，極大地降低去純化的成本，且所得縮合物7位異構體還可以重新加入縮合反應中去，有效解決了縮合物異構體的處理問題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少浪費，節約成本和污染物的排放，從而減少環境污染，并且質量還能保證，生產效率高，適合大規模工業化生產；
（2）該發明使用的對N7/N9三乙酰異構體混合物的分離方法使用溶劑少，且能夠實現對縮合物7位異構體一次性99％的分離，并且還具有操作步驟少，降低成本、提高效率和不污染環境的優點；
（3）該發明提高了反應的轉化率，減少了原料殘存和溶劑使用量，降低成本。[3]
一種制備方法附圖說明
圖1為《一種制備方法》實施例1所得的純品在252納米波長下的檢測色譜圖；
圖2為該發明實施例1所得的縮合物粗品二在252納米波長下的檢測色譜圖；
圖3為該發明實施例4所得的縮合物粗品一在252納米波長下的檢測色譜圖。[3]
附圖說明
一種制備方法技術領域
《一種制備方法》屬于的制備領域，更具體地說，涉及一種制備方法。[3]
一種制備方法權利要求
1.《一種制備方法》其特征在于，它包括如下步驟：
（1）將1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰、對甲苯磺酸、溶劑一、縮合物7位異構體投入反應釜中，加入催化劑醋酐，次保溫并攪拌，然后蒸餾催化劑，進行第二次保溫進行縮合反應；所述溶劑一為DMF；
（2）待所述步驟（1）中縮合反應結束后，減壓濃縮蒸除掉催化劑和溶劑一，直至基本無蒸出為止，得殘留物；向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構體和濾液二，濾液二繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品一，所述濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（3）向所述步驟（2）所得產物中加入溶劑二，升溫至一定溫度進行水解；所述溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液或40％甲胺水溶液；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調節PH到中性，加入活性炭，接著溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品和溶劑三一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位；所述溶劑三為DMSO和DMF的混合溶劑；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；（7）將濾液一繼續冷卻到一定溫度進行保溫，離心得純品。2.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中的對甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的1～10％；溶劑一的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的2-11倍量；所述縮合物7位異構體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為1～2:0.15～3.85:0～3；所述催化劑醋酐用量是縮合物7位異構體重量的10％-300％；次保溫溫度范圍為80～140℃；保溫并攪拌時間為3～5小時，第二次保溫溫度范圍為80～130℃，保溫時間為18小時。
3.根據權利要求2所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中的對甲苯磺酸的用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的3％；溶劑一DMF用量為縮合物7位異構體和二乙酰重量之和的的3倍量；所述縮合物7位異構體、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、二乙酰的重量百分比為2:3.85:3；催化劑醋酐用量與縮合物7位異構體的質量比為1：1。
4.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（1）中縮合反應的反應物中還可加入7位異構體。
5.根據權利要求4所述的一種制備方法，其特征在于，催化劑醋酐增加量為所述7位異構體加入重量的3倍。
6.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（2）中向所述殘留物中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構體和濾液二，濾液二繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品一，還可以替換為如下步驟：
A.向所述殘留物中加入乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻，保溫析晶；
B.將所述步驟A所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
C.向縮合物粗品二中加入一定量的甲醇，升溫到100℃攪拌，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三，濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三。
7.根據權利要求6所述的一種制備方法，其特征在于，所述濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中。
8.根據權利要求1或6所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（3）中所述步驟（2）所得的產物為所述殘留物、縮合物粗品一或縮合物粗品三中任一種。
9.根據權利要求6所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟A中乙酸乙酯的用量為二乙酰、1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷和縮合物7位異構體質量之和的2-20倍；冷卻結晶溫度為0～5℃，保溫析晶時間為為1-24小時。
10.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，向所述步驟（2）所得產物中加入溶劑二，加入溶劑二后升溫至80℃，水解時間為2小時。
11.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述調節PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為5％-10％氫氧化鈉水溶液，則用酸調節，所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。
12.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，步驟（4）中所述調節PH到中性采用的方法為若所述步驟（3）中溶劑二為40％甲胺水溶液，并蒸餾直至溶液呈中性。13.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述溶劑三的用量為粗品的10倍量；攪拌時間為2小時。14.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（5）中溶劑三還包括甲醇和/或乙醇。15.根據權利要求1所述的一種制備方法，其特征在于，所述步驟（7）中濾液冷卻溫度至0℃，保溫時間為5小時。[3]
一種制備方法實施方式
- 實施例1
《一種制備方法》它包括如下步驟：
（1）將40千克縮合物7位異構體、3.0千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入40千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時間為1-24小時；
（4）將所述步驟（3）所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
（5）向縮合物粗品二中加入質量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三；
（6）向所述縮合物粗品三中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（7）將所述步驟（6）水解后的溶液調節PH到中性，加入活性炭升溫接著溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（8）將所述粗品與DMSO和DMF的混合溶劑一起投入到反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶劑的用量為粗品的10倍量；
（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（10）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（7）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。
以下是所得的縮合物粗品三在252納米波長下的檢測色譜圖的分析結果表：
編號 | 峰名 | 保留時間 | 峰高 | 峰面積 | 含量 |
|---|---|---|---|---|---|
1 | - | 3.332 | 169.5 | 1898.65 | 0.0144 |
2 | - | 3.982 | 7395.681 | 62857.207 | 0.4779 |
3 | - | 4.515 | 1190.617 | 15549.9 | 0.1182 |
4 | - | 4.798 | 1154.489 | 12597.693 | 0.1163 |
5 | - | 5.798 | 3403.497 | 40814.047 | 0.3103 |
6 | - | 6.232 | 767.466 | 12242.384 | 0.0931 |
7 | - | 6.698 | 622.817 | 9360.356 | 0.0712 |
8 | - | 7.432 | 648983.25 | 9213116 | 70.051 |
9 | - | 8.598 | 231835.609 | 3715782.5 | 28.2526 |
10 | - | 10.032 | 329.037 | 5898.433 | 0.0448 |
11 | - | 10.698 | 220.681 | 7049.37 | 0.0536 |
12 | - | 12.532 | 1842 | 50343.102 | 0.3828 |
13 | - | 13.665 | 103 | 1798.6 | 0.0137 |
總計 | - | 898017.644 | 13152008.24 | 100 | |
參閱圖2和上表可看出，縮合物7位異構體已經轉化了70％，跟正常的反應液基本一致，所以可以循環轉化成縮合物9位體目標物，該發明可以使得三乙酰的收率提高50％以上。
以下是所得的純品在252納米波長下的檢測色譜圖的分析結果表：
峰號 | 峰名 | 保留時間 | 峰高 | 峰面積 | 含量 |
|---|---|---|---|---|---|
1 | - | 6.137 | 3437.26 | 21717.102 | 0.243 |
2 | - | 7.768 | 1075070.375 | 13407114 | 99.5833 |
3 | - | 7.768 | 36.626 | 1312.088 | 0.0097 |
4 | - | 11.76 | 546.576 | 12637.701 | 0.0939 |
5 | - | 14.852 | 257.761 | 9430.19 | 0.07 |
總計 | - | 1079348.598 | 13463211.08 | 100 | |
參閱圖1和上表可看出，純品中已檢測不出7位異構體，說明通過該發明所述方法可以將7位異構體轉化成，轉化效率高，降低生產成本，提高效率，并且不污染環境。[3]
- 實施例2
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將100千克縮合物7位異構體、3.0千克對甲苯磺酸、300千克溶劑一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反應釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時間為1-24小時；
（4）將所述步驟（3）所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
（5）向縮合物粗品二中加入質量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三-濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三；
（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（7）將所述步驟（6）水解后的產物蒸除溶劑二帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（8）將所述粗品與DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的7倍量；
（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（10）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。[3]
- 實施例3
（1）將30千克縮合物7位異構體、30千克7位異構體、2.3千克對甲苯磺酸、330千克溶劑一DMF、60千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、45千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入140千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入500升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時間為1-24小時；
（4）將所述步驟（3）所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
（5）向縮合物粗品二中加入質量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三-濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三；
（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（7）將所述步驟（6）水解后的產物蒸除溶劑二，帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（8）將所述粗品與DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶劑一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶劑的用量為粗品的15倍量；
（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（10）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。[3]
- 實施例4
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將40千克縮合物7位異構體、2.8千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入80千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入與溶劑一等量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅二-縮合物7位異構體和濾液二繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品一；
（4）向所述縮合物粗品一中加入溶劑二-5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（5）將所述步驟（4）水解后的產物蒸除溶劑二，然后冷卻至20℃，調節PH到中性，接著加水溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（6）將所述粗品與DMSO和乙醇的混合溶劑一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO和乙醇的混合溶劑的用量為粗品的12倍量；
（7）將濾餅一和濾餅二重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（8）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（5）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。
以下是步驟（3）加入甲醇分離后所得的縮合物在252納米波長下的檢測色譜圖的分析結果表：
編號 | 峰名 | 保留時間 | 峰高 | 峰面積 | 含量 |
|---|---|---|---|---|---|
1 | - | 2.44 | 983 | 16594.25 | 0.1088 |
2 | - | 2.798 | 3470.932 | 16907.781 | 0.1108 |
3 | - | 2.99 | 982.09 | 32897.438 | 0.2157 |
4 | - | 3.515 | 929.612 | 13495.946 | 0.0885 |
5 | - | 3.915 | 3377.247 | 40161.219 | 0.2633 |
6 | - | 4.398 | 2345.473 | 41476.735 | 0.2719 |
7 | - | 4.698 | 2345.199 | 54665.684 | 0.3387 |
8 | - | 5.615 | 3590.697 | 57072.914 | 0.3741 |
9 | - | 5.998 | 1219.014 | 21484.912 | 0.1408 |
10 | - | 7.132 | 921454.625 | 12739039 | 83.5084 |
11 | - | 8.232 | 140692.641 | 2189836.25 | 14.3551 |
12 | - | 9.532 | 797.459 | 14637.532 | 0.096 |
13 | - | 10.098 | 199.276 | 7929.146 | 0.052 |
14 | - | 11.832 | 812.109 | 11608.945 | 0.0761 |
總計 | - | 1083199.372 | 15284807.75 | 100 | |
參閱圖3和上表可看出，縮合物含量在經甲醇提純后其含量已由60％-70％提升到85％-90％，經甲醇將縮合物中一半左右的7位異構體縮合物除去后，可以直接投入縮合轉化反應中，沒有進行水解的7位異構體縮合物節約了醋酐用量，用甲醇進行初步提純具有一定的經濟效益。[3]
- 實施例5
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將40千克7位異構體、3.8千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與DMSO和DMF的混合溶劑一起投入到高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO和DMF的混合溶劑的用量為粗品的10倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例6
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將40千克縮合物7位異構體、2.5千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、77千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、60千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入100千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑一起投入到加氫高壓反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的50倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例7
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將60千克7位異構體、3.8千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與DMSO一起投入到反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO用量為粗品的10倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例8
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將30千克7位異構體、30公斤縮合物7位異構體、5.8千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫6小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與甲醇一起投入到加氫壓力反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述甲醇用量為粗品的50倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例9
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將40千克7位異構體、40公斤縮合物7位異構體、4千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、25千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、投入1000升反應釜中，加入200千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫12小時，期間蒸餾1-2次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與甲醇與DMF的混合溶劑一起投入到加氫壓力反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述甲醇與DMF的混合溶劑用量為粗品的20倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例10
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將60千克7位異構體、4.2千克對甲苯磺酸、300千克溶劑一DMF、55千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷、40千克二乙酰投入1000升反應釜中，加入120千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫6小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入5％-10％氫氧化鈉水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（4）將所述步驟（3）水解后的產物冷卻至20℃，調節PH到中性，接著溶清，加入活性炭脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（5）將所述粗品與DMSO與甲醇的混合溶液一起投入到加氫壓力反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO與甲醇的混合溶劑用量為粗品的20倍量；
（6）將濾餅一重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（7）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。
該實施例中，所述步驟（4）中調節PH到中性所用酸為鹽酸、硫酸、硝酸中的一種或多種。[3]
- 實施例11
一種制備方法，它包括如下步驟：
（1）將100千克縮合物7位異構體、4.0千克對甲苯磺酸、400千克溶劑一DMF、15千克1，3-二乙酰氧-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷投入1000升反應釜中，加入150千克醋酐，于80～140℃條件下保溫3～5小時并攪拌，然后蒸餾醋酐，繼續于120-130度條件下保溫18小時，期間蒸餾2-3次醋酐，使得化學平衡向縮合物反應；
（2）待所述步驟（1）中反應結束后，減壓濃縮蒸除掉醋酐和溶劑一DMF，直至基本無蒸出為止，得殘留物；
（3）向所述步驟（2）所得殘留物中加入400升乙酸乙酯，然后升溫至回流，降溫冷卻至0～5℃，保溫析晶時間為1-24小時；
（4）將所述步驟（3）所得產物經離心，甩干，得縮合物粗品二；
（5）向縮合物粗品二中加入質量為縮合物粗品的10倍量的甲醇，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅三-縮合物7位異構體和濾液三-濾液三繼續蒸除甲醇后冷卻結晶得縮合物粗品三；
（6）向所述縮合物粗品三中加入40％甲胺水溶液，升溫至至80℃，水解2小時；
（7）將所述步驟（6）水解后的產物蒸除溶劑二帶走多余甲胺直到蒸餾到中性，然后加入活性炭溶清，脫色過濾，結晶，離心，烘干得到粗品；
（8）將所述粗品與DMSO、DMF的混合溶劑一起投入到反應釜中，升溫到100℃攪拌2小時，然后冷卻到60℃壓濾，得濾餅一-7位異構體和濾液一-9位，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶劑的用量為粗品的3倍量；
（9）將濾餅一和濾餅三重新加入到所述步驟（1）中的縮合反應中；
（10）將濾液一繼續冷卻至0℃，保溫5小時，離心得純品。[3]
該發明根據縮合物通過二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷發生縮合反應得到，該反應為動態平衡反應，通過向該平衡反應中添加縮合物7位異構體，縮合物7位異構體量多了以后，被分解成N-2單乙酰，和過量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2單乙酰活化成活性更好的二乙酰基，二乙酰基和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷繼續發生縮合反應，推動反應平衡向生成物方向移動，另一方面加入的縮合物7位異構體也抑制了該縮合反應中縮合物7位異構體的產生，將縮合物7位異構體直接加入縮合反應較傳統的單純轉化要好，有效解決了縮合物異構體的處理問題，提高縮合物的總收率，間接降低縮合物的原料成本，減少環境污染，并且質量還能保證，生產效率高，適合大規模工業化生產；該發明使用的對N7/N9三乙酰異構體固體混合物的分離方法使用溶劑少，且能夠實現對縮合物7位異構體一次性99％的分離，并且還具有操作步驟少，降低成本、提高效率和不污染環境的優點；該發明提高了反應的轉化率，減少了原料殘存和溶劑使用量，降低成本。[3]
一種制備方法榮譽表彰
2020年7月17日，《一種制備方法》獲得安徽省第七屆獎優秀獎。[2]
參考資料
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